Jeho

prvním výrazným hereckým úspěchem byla role ve filmu Patriot, za kterou byl nominován na Cenu londýnských filmových kritiků. Zahrál si také ve filmech Listopadová romance, Hranice lásky, Armageddon a Dračí srdce. Pod režijní taktovkou Paula Andersona si zahrál ve filmech Horizont události, Žoldák: Legie zkázy a Shopping. Krátce se objevil také v Andersonově posledním filmu Resident Evil. Isaacsovým celovečerním debutem byl film The Tall Guy s Jeffem Goldblumem a Emmou Thompson.